První historická zmínka o vsi Prostějovice je z roku 1141. Do poloviny 13. století se vyvinula ve významnou trhovou ves. Tehdy sem byli pozváni němečtí osadníci, kteří v místě dnešního nám. T.G.Masaryka založili novou osadu, na niž přešla práva osady původní. Roku 1390 bylo Prostějovu uděleno díky pánům z Kravař právo výročního trhu, čímž se fakticky stal městem. V husitském období se slibný vývoj zpomalil, když město utrpělo průtahy obou nepřátelských stran; nedostatečně opevněný Prostějov se stává snadnou kořistí vojsk markraběte Albrechta a roku 1431 byl vypálen. Prosperitu městu přinesl vznik židovského města a především po roce 1490 více než stoletá vláda rodů Pernštejnů, jejichž majetkem se město stalo. Roku 1495 zahájilo město výstavbu kamenných hradeb se čtyřmi branami s baštami. V letech 1521 až 1538 si měšťané vybudovali renesanční radnici. Na konci 16. století se město stává majetkem Lichtenštejnů, což má za následek stagnaci rozvoje města. V Prostějově je roku 1527 tiskárnou Kašpara Aorga vytištěna první kniha na Moravě. Během třicetileté války došlo ke zpustošení města a v roce 1697 vypukl požár, kterému padly za oběť radnice, škola i kostel. Poté začíná město dostávat barokní ráz. Kolem poloviny 17. století dochází, především zásluhou místních Židů, k prudkému rozvoji potravinářského, textilního a oděvního průmyslu, v roce 1858 je Prostějově založena první česká konfekční továrna bratří Mandlů, což přilákalo nové obyvatele. V 60. letech 19. století byl Prostějov spojen železnicí s Brnem a Olomoucí. 19. a 20. století změnilo tvář města ve stylu historismu a secese. Od 20. a především 30. let se dominující výstavbou stává v Prostějově funkcionalismus.

Od 60. do 90. let 19. stol spolu soupeřili čeští a němečtí představitelé o vedení města. Přestože bylo německy mluvící obyvatelstvo v menšině, díky kuriovému systému, který preferoval bohatší vrstvy, bylo vedení města až do roku 1892 německé. Prvním starostou české národnosti se stal Karel Vojáček.[4]

Za první světové války došlo v roce 1917 k hladovým bouřím před budovou Okresního hejtmanství. Nezkušené vojenské jednotky povolané z Olomouce nezvládly situaci a začaly střílet do davu. Během střelby zemřelo 23 lidí a dalších 80 bylo zraněno. Na památku události byl po válce postaven Pomník padlých hrdinů a celé náměstí bylo přejmenováno na Náměstí Padlých hrdinů.[5]

Městské hradby s baštou, v pozadí je Národní dům
Během druhé světové války byla rozsáhlá židovská komunita deportována do vyhlazovacích táborů, kde většina (celkem 1227 osob) zahynula.[6]

10. dubna 1953 po půlnoci byla z hlavního náměstí odstraněna socha Tomáše Garrigue Masaryka. Tento čin vyvolal vlnu nesouhlasu a odpoledne se konala demonstrace. Do města byly povolány policejní jednotky a Lidové milice. V souvislosti s demonstrací bylo vyslýcháno 90 osob, 43 posláno před soud a 20 osob bylo odsouzeno k odnětí svobody až do výše 1,5 roku. Podle pozdějšího vyšetřování se na odstranění sochy podílel předseda ONV František Ján, důstojníci leteckého učiliště v čele s Františkem Bernátem a několik příslušníků StB.[7]

Několik dní po začátku okupace vojsky Varšavské smlouvy (1968) došlo ve městě ke střelbě. Sovětští vojáci začali střílet a zastřelili tři lidi a množství dalších lidí bylo zraněno. Zástupci vojáků nikdy neuvedli, kdo je za incident zodpovědný.[8]

K dochovaným památkám patří bašta z 15. století a renesanční radnice ze století šestnáctého, dnes sloužící jako muzeum. Dominantou města je nová radnice z roku 1914 s věží vysokou 66 metrů a orlojem. V Prostějově se narodil významný český vědec Otto Wichterle, gotický stavitel Matěj Rejsek, filozof Edmund Husserl, malíř Alois Fišárek a básník Jiří Wolker. V Prostějově působil farář, spisovatel a básník katolické moderny Karel Dostál-Lutinov. Starostou města a gymnaziálním učitelem tu byl Jan Sedláček, poslanec československého parlamentu za Národní sjednocení.[9]

V Prostějově je v současné době významný strojírenský a potravinářský průmysl.